Vitamina B12 - Como eu trato essa deficiência, um estudo sobre absorção e doses
Abstrato
Os desafios no tratamento médico da deficiência de cobalamina residem na atenção à fisiopatologia única subjacente à deficiência de cobalamina, mais do que na mecânica da terapia. Os princípios fisiológicos centrais são que a deficiência clinicamente importante é mais provável de ocorrer (e progredir) quando a absorção induzida por fatores intrínsecos falha do que quando a dieta é pobre e que a maioria das causas leva anos para produzir deficiência clinicamente óbvia. Defeitos transitórios têm pouco impacto clínico. O princípio fundamental da gestão é a importância do acompanhamento, que também exige saber como surgiu a deficiência. As virtudes desses princípios nem sempre são totalmente apreciadas. Desenvolvimentos recentes tornaram o diagnóstico e o tratamento mais difíceis, diminuindo a capacidade de determinar o estado de absorção da cobalamina. Os médicos também devem lidar com a medicalização prematura de alterações bioquímicas leves e isoladas que adicionaram muitos casos assintomáticos de relevância médica ainda indeterminada ao seu número de casos, muitas vezes expandidos por critérios de nível de cobalamina inflados. O potencial para atribuição errônea de apresentações não relacionadas à cobalamina a anormalidades de cobalamina e metabólitos não normais tem crescido. O manejo baseado na fisiopatologia requer atenção sistemática a cada um de seus componentes individuais: diagnosticar corretamente a deficiência de cobalamina, revertê-la, definir sua causa subjacente, prevenir recaídas, controlar o distúrbio subjacente e suas complicações e educar o paciente. muitas vezes expandido por critérios de nível de cobalamina inflado. O potencial para atribuição errônea de apresentações não relacionadas à cobalamina a anormalidades de cobalamina e metabólitos não normais tem crescido. O manejo baseado na fisiopatologia requer atenção sistemática a cada um de seus componentes individuais: diagnosticar corretamente a deficiência de cobalamina, revertê-la, definir sua causa subjacente, prevenir recaídas, controlar o distúrbio subjacente e suas complicações e educar o paciente. muitas vezes expandido por critérios de nível de cobalamina inflado. O potencial para atribuição errônea de apresentações não relacionadas à cobalamina a anormalidades de cobalamina e metabólitos não normais tem crescido. O manejo baseado na fisiopatologia requer atenção sistemática a cada um de seus componentes individuais: diagnosticar corretamente a deficiência de cobalamina, revertê-la, definir sua causa subjacente, prevenir recaídas, controlar o distúrbio subjacente e suas complicações e educar o paciente.
Introdução
A descoberta de um tratamento para a anemia perniciosa (AP), uma doença fatal até 1926, rendeu a Minot e Murphy o Prêmio Nobel. Com esse avanço, seguido da identificação do defeito na secreção do fator intrínseco (FI) que define o PA e, posteriormente, na síntese da cianocobalamina, a deficiência de cobalamina tornou-se relativamente fácil de diagnosticar e extremamente fácil de tratar. Permaneceu assim até uma década atrás.
Desde a década de 1990, uma confluência de eventos e tendências, algumas salutares, mas outras infelizes, tornou o manejo clínico da deficiência de cobalamina mais complexo. Vindo paradoxalmente em um momento de notáveis avanços bioquímicos e moleculares e acessibilidade, a ligação íntima entre as expressões bioquímicas e os determinantes fisiopatológicos da deficiência de cobalamina desgastada. Esses desenvolvimentos e suas consequências clínicas precisam ser abordados.
Este artigo tem 3 objetivos. A primeira seção revisa os fundamentos do manejo patofisiologicamente coerente da deficiência de cobalamina em adultos. Quando relevante, questões de diagnóstico são incluídas porque o diagnóstico é crucial para o tratamento, que tem vários componentes iguais. A segunda seção avalia mudanças recentes que afetaram o atendimento clínico. A seção final sugere abordagens de médicos para o influxo de casos de deficiência subclínica de cobalamina, sobre os quais faltam informações clinicamente relevantes e consenso, e para cuidados preventivos.
Manejo baseado na fisiopatologia do paciente com deficiência de cobalamina
O encontro clínico
O paciente adulto geralmente procura atendimento médico por causa de sintomas relacionados à anemia (como fadiga), disfunção neurológica (geralmente mielopática ou neuropática, mas ocasionalmente também cerebral ou autonômica) e, raramente hoje, glossite. A anemia macrocítica é o achado clínico mais comum, 1 com macrocitose precedendo a anemia em meses, 2 mas 13% a 27% dos pacientes com PA têm pouca ou nenhuma anemia, 3 , 4 e a microcitose não relacionada mascara a macrocitose em 7% dos casos anêmicos . 5 Frequentemente existe uma relação aproximadamente inversa entre déficits hematológicos e neurológicos. 6-8 Algumas consultas médicas ocorrem apenas devido a uma doença gastrointestinal predisponente conhecida ou, cada vez mais, a um achado bioquímico anormal.
Níveis séricos de cobalamina inferiores a 200 ng/L (< 148 pmol/L), ou inferiores a 250 ng/L com alguns ensaios, são comuns, especialmente entre os idosos, 9 mas aproximadamente 22% a 30% deles são falsamente baixos por critérios metabólicos e clínicos, 10 , 11 e a maioria dos demais são clinicamente inocentes. 9 Sua coexistência acidental com um achado clínico suspeito às vezes pode ser mal interpretada. 12 A tarefa inicial é documentar os achados clínicos e laboratoriais e comprovar sua relação com a deficiência de cobalamina. Testes metabólicos, como ácido metilmalônico (MMA) sérico ou homocisteína plasmática, podem ser úteis quando o quadro clínico é duvidoso, mas às vezes não são confiáveis. 10 ,11 , 13 Todas as amostras devem ser obtidas antes que o tratamento com cobalamina elimine seu valor porque os níveis de cobalamina aumentam imediatamente e os metabólitos melhoram vários dias depois. 14
Revertendo a deficiência de cobalamina
A deficiência de cobalamina raramente requer terapia instantânea. O atraso de vários dias para garantir a certeza diagnóstica é aceitável mesmo com sintomas neurológicos, mas o tratamento deve ser iniciado rapidamente para sintomas neurológicos graves com risco de irreversibilidade (por exemplo, defeitos sensoriais extensos, distúrbios da marcha, alterações mentais).
Detalhes da terapia com cobalamina.
A Tabela 1 resume os detalhes relevantes da cobalamina que fornecem contexto fisiológico para discussões sobre doses e vias. 1 , 15 , 16 Eu sempre começo com cobalamina intramuscular para contornar possíveis barreiras à eficácia imediata. Uma única injeção, seja como uma dose experimental de 1 a 2 μg ou a dose mais usual de 1000 μg, é suficiente para corrigir a anemia. A dose de 1.000 μg também inicia a reposição dos estoques (até 150 μg são retidos dessa injeção pela maioria dos pacientes). 1 A cianocobalamina, uma preparação farmacológica que requer conversão em cobalaminas metabolicamente ativas, é a forma comumente disponível nos Estados Unidos, enquanto a hidroxocobalamina, que requer injeções menos frequentes, 1 , 15 é preferido em partes da Europa. A metilcobalamina, uma forma sensível à luz, raramente é usada.
Números de cobalamina que são úteis na compreensão da fisiologia, depleção e terapia da cobalamina em adultos
| Absorção normal | Doença de má absorção (por exemplo, PA) | |
|---|---|---|
| Perda/necessidade diária estimada | ∼ 1 μg/dia | ∼ 2 μg/dia * |
| Dose diária recomendada | 2,4 μg/dia † | Suplementos são necessários |
| Armazenamento corporal médio de cobalamina | ~ 2500 mg | Depende do estágio de depleção |
| Proporção de lojas para perdas diárias | 2500:1 | ∼ 1200:1‡ |
| Quantidade (porcentagem) absorvida de uma única dose oral de: § | ||
| 1 mg | 0,56 μg (56%) | 0,01 μg (1,2%) |
| 10 mg | 1,6 μg (16%) | 0,1 μg (1,2%) |
| 50 mg | 1,5 μg (3%) | 0,6 μg (1,2%) |
| 500 mg | 9,7 μg (2%) | 7,0 μg (1,3%) |
| 1000 mg | ~ 13 μg (1,3%) | ~ 12 μg (1,2%) |
| Quantidade (porcentagem) retida de uma única injeção de : | ||
| 10 mg | 9,7 μg (97%) | Igual ao normal |
| 100 mg | 55 μg (55%) | Igual ao normal |
| 1000 mg | 150 μg (15%) | Igual ao normal |
Os dados são resumidos da literatura, especialmente de Chanarin 1 e Berlin et al. 16 No entanto, a variação individual é ampla, tanto em pessoas normais quanto em pacientes com má absorção.
As perdas diárias presumivelmente quase dobram devido à reabsorção prejudicada de cobalamina biliar na PA e outros distúrbios relacionados à FI (1,4 μg de cobalamina é excretada na bile diariamente, da qual metade é presumivelmente reabsorvida). A quase duplicação das perdas diárias ajuda a explicar por que a deficiência progride relativamente mais rapidamente na PA do que nos distúrbios em que a reabsorção mediada pelo FI é preservada (por exemplo, insuficiência dietética e, presumivelmente, má absorção de cobalamina ligada a alimentos).
A absorção mediada por IF é de apenas 50% a 60% de uma pequena dose (ou seja, uma refeição normal). Assim, 2,4 μg deve fornecer o requisito diário de 1 μg, mas falha se o sistema de FI não funcionar.
Essa estimativa se aplica no início do processo de má absorção. À medida que as lojas se esgotam, as perdas diárias também diminuem, mas essas mudanças, incluindo os índices, não foram quantificadas.
Baseado principalmente em dados de Berlin et al. 16 Nota: (1) as taxas de absorção reduzidas em pessoas normais à medida que as doses orais aumentam, (2) a taxa constante de 1,2% de difusão inespecífica de cobalamina livre de IF através do intestino (claramente evidente em pacientes com AP) e (3) a convergência das quantidades de cobalamina absorvidas por pessoas normais e com má absorção, mais doses orais excedem a capacidade de IF.
Dados médios compilados de Chanarin 1 e outros. A variação entre os indivíduos é ampla, no entanto.
A toxicidade da cobalamina é mínima, embora não totalmente inexistente. As reações alérgicas são raras, mas podem ser anafiláticas. 17 , 18 As injeções parecem ser mais alergênicas do que as pílulas e a hidroxocobalamina pode ser mais alergênica do que a cianocobalamina, mas ocorrem reações com todas as formas e vias da cobalamina (ou do conservante). Mudar as preparações pode nem sempre resolver o problema, e uma reavaliação sob a supervisão de um alergista é aconselhável. Dessensibilização, anti-histamínicos e esteróides foram tentados com sucesso. 17 , 18 As injeções de depósito, especialmente com hidroxocobalamina, às vezes induzem complexos de autoanticorpos com transcobalamina II e altos níveis de cobalamina, mas sem consequências clínicas óbvias. Não se sabe se há efeitos adversos ocultos na escalada do uso muitas vezes desnecessário de cobalamina, especialmente com doses diárias de 1.000 µg. No entanto, 16% da cobalamina intracelular em usuários constantes de altas doses era cianocobalamina não fisiológica, em comparação com 2% em não usuários. 19
Tratamento de emergencia.
A urgência terapêutica nunca impede o início de uma avaliação inicial. Mesmo anemia grave não requer injeção imediata de cobalamina. Afinal, a anemia evoluiu ao longo de meses, o que permite aumentos compensatórios na oferta de oxigênio. Os idosos geralmente toleram níveis de hemoglobina tão baixos quanto 5 g/dL surpreendentemente bem enquanto aguardam o tratamento. 20 Por outro lado, se os sintomas ou riscos cardiovasculares forem alarmantes, a cobalamina não será suficiente porque a resposta hematológica é demorada. Esses pacientes precisam de transfusão imediata com concentrado de hemácias.
Caso contrário, a transfusão deve ser evitada, a menos que ditada por considerações clínicas, não numéricas. 20 A sobrecarga de fluido também é perigosa. No entanto, 2 relatórios amplamente citados de uma única fonte ligando uma mortalidade única de 14% com hipocalemia durante o tratamento com cobalamina para anemia grave 21 refletem uma associação sem causalidade que deve ser descartada. O potássio plasmático geralmente cai transitoriamente quando anemias graves respondem à cobalamina (ou ferro), mas sua relevância clínica nunca foi comprovada. Não encontrei nenhuma morte precoce em 101 pacientes gravemente anêmicos com PA que não receberam potássio. 22
Respostas terapêuticas iniciais.
O monitoramento da resposta é surpreendentemente deixado de lado. Uma resposta completa fornece confirmação definitiva do diagnóstico de deficiência de cobalamina, e uma resposta atenuada permite a detecção precoce de complicações.
Apesar de uma inexplicável sensação de energia descrita por alguns pacientes nas primeiras 24 horas, a resposta hematológica só começa alguns dias depois. 1 O primeiro marco objetivo em que me baseio é o pico de contagem de reticulócitos 1 semana após o início do tratamento. Sua vivacidade deve ser proporcional à gravidade da anemia. Se a reticulocitose parecer atenuada, um diagnóstico incorreto pode ser responsável, mas também obtenho estudos de ferro porque a deficiência de ferro coexistente é frequentemente obscurecida antes da administração de cobalamina. 1 , 23 O marco hematológico final é que o hemograma, incluindo o volume corpuscular médio (VCM), deve estar completamente normal na oitava semana. Uma falha na normalização da homocisteína ou MMA durante a primeira semana sugere um diagnóstico incorreto,14 a menos que coexistam insuficiência renal ou outras causas de elevação de metabólitos. Os níveis de cobalamina e holotranscobalamina II não são informativos porque aumentam com o influxo de cobalamina independentemente da eficácia terapêutica, variando a extensão apenas com o tempo em relação à injeção.
A melhora neurológica também começa na primeira semana e geralmente se completa em 6 semanas a 3 meses. Seu curso não é tão previsível quanto a resposta hematológica, 1 , 4 , 7 mas a maioria dos estudos mostra pouca vantagem do tratamento mais intensivo com cobalamina. Às vezes, a recuperação pode ser lenta, mas a progressão sempre exige uma reavaliação diagnóstica. Pacientes com melhora tardia devem receber terapia reabilitadora, particularmente para disfunção da marcha, urinária ou intestinal. Incapacidade residual, estimada em 6% dos pacientes neurológicos, 4 é o resultado mais temido da deficiência de cobalamina e é provável que persista se ainda estiver presente após 6 a 12 meses de tratamento. A irreversibilidade tende a estar associada a mais de 6 meses de atraso terapêutico, 1 , 4 mas sua variabilidade é inexplicável. A maior atenção tem se concentrado no status elevado de folato devido a possíveis associações de desfechos neurológicos adversos com a terapia com folato, 1 , 24 mas não surgiram achados consistentes.
Encontrar a causa da deficiência de cobalamina
Fisiopatologia da cobalamina.
A fisiopatologia da cobalamina difere de maneiras importantes da maioria das outras vitaminas, como o folato. 25 A necessidade diária é tão pequena em relação aos estoques ( Tabela 1 ) que a deficiência geralmente leva anos para se desenvolver em adultos e raramente atinge o ponto de esgotamento necessário para consequências clínicas. A cobalamina também é fortemente acompanhada em todos os lugares por proteínas de ligação específicas e receptores que regulam quanto atravessa o intestino e outras membranas celulares, quanto é reabsorvido após a secreção biliar e quanto é retido pelo corpo. 26 Enquanto a absorção específica via FI permanecer intacta, a economia de cobalamina geralmente é mantida. Defeitos de transporte em outros locais são geralmente genéticos e, portanto, raros.
Quando o FI está ausente ou sua captação ileal falha (“má absorção relacionada ao FI”, abreviação de qualquer uma das falhas), a absorção de cobalamina livre e ligada a alimentos, bem como a reabsorção diária de aproximadamente 50% dos 1,4 μg de cobalamina, 26 falha ( Tabela 2 ). Enquanto a má absorção persistir, a deficiência progride e as consequências clínicas podem aparecer em “apenas” 2 a 5 anos.
Características fisiopatológicas dos distúrbios que causam deficiência de cobalamina
| Características e processos de manipulação de cobalamina | Perda de fator intrínseco (IF; ou seja, PA) | Incapacidade intestinal de absorver cobalamina ligada a IF (por exemplo, espru) | Absorção prejudicada de cobalamina ligada a alimentos (por exemplo, gastrite) | Pobre ingestão alimentar de cobalamina (por exemplo, veganismo) | Metabolismo ou absorção celular defeituoso (por exemplo, toxicidade crônica de N 2 O) |
|---|---|---|---|---|---|
| ingestão de cobalamina | Normal | Normal | Normal | Baixo | Normal |
| Absorção de cobalamina livre | muito baixo * | muito baixo * | Normal * | Normal | Normal, exceto na deficiência de transcobalamina II |
| Absorção de cobalamina ligada a alimentos | muito baixo | Presumivelmente muito baixo | Baixo | Normal | Normal, exceto na deficiência de transcobalamina II |
| Perdas diárias de cobalamina † | Aumentou | Aumentou | Presumivelmente normal | Normal | Presumivelmente normal |
| Probabilidade de progressão da deficiência | Muito alto | Geralmente alto, mas varia com o distúrbio | Geralmente baixo, mas varia com o distúrbio | Geralmente baixo, mas varia | Geralmente alto |
| Tempo de progressão para deficiência bioquímica | < 2-5 anos ‡ | < 2-5 anos ‡ | Vários anos ‡ § | Vários anos ‡ § | Indeterminado na maioria dos casos, mas provavelmente breve |
| Tempo de progressão para deficiência clínica | 2-5 anos | 2-5 anos, mas pode variar | Muitos anos a décadas § | Muitos anos a décadas § | Dias, semanas ou meses, dependendo do distúrbio |
A absorção de cobalamina livre (cobalamina ingerida livre, como nos suplementos cristalinos) depende do FI e de sua captação ileal. A retenção da capacidade normal de absorver cobalamina livre diferencia a má absorção de cobalamina ligada a alimentos da má absorção baseada em FI (na qual nem a cobalamina livre nem a ligada a alimentos podem ser absorvidas).
A maior fonte de perdas diárias é a porção de cobalamina biliar não reabsorvida pelo FI.
Dados sistemáticos não estão disponíveis, mas a expressão bioquímica (aparecimento de cobalamina e anormalidades metabólicas) pode preceder a expressão clínica em um ano ou mais, presumivelmente. A defasagem entre as expressões bioquímica e clínica pode ser ainda maior nos distúrbios de progressão mais lenta.
A progressão é mais lenta do que na má absorção relacionada ao FI e pode se estender por mais de uma década, mas faltam dados sistemáticos. A progressão mais rápida pode ocorrer quando outros processos coexistem.
Em distúrbios de absorção mais limitados, como a má absorção confinada à cobalamina ligada a alimentos (FBCM), 27 a liberação de cobalamina prejudicada dos limites alimentares, mas não incapacita o sistema IF, que também presumivelmente continua reabsorvendo a cobalamina biliar. Algumas formas de FBCM remitem após antibióticos. 28 , 29 A taxa de depleção de cobalamina é desconhecida, mas é provavelmente muitos anos mais lenta do que nos distúrbios relacionados à FI ( Tabela 2 ). Se o distúrbio subjacente não for malabsortivo, como insuficiência alimentar, as consequências clínicas são retardadas ainda mais 30 , 31 porque a absorção e a reabsorção estão intactas e porque a ingestão flutua. Apenas em distúrbios raros de utilização celular as consequências aparecem rapidamente ( Tabela 2 ).
Não surpreendentemente, a maioria dos adultos que procuram atendimento médico com deficiência de cobalamina clinicamente expressa são aqueles com má absorção relacionada ao FI. Savage e cols . 32 relataram que 94% dos pacientes com deficiência expressa clinicamente tinham má absorção relacionada a FI, como PA ou espru; apenas 1% eram vegetarianos ou tinham FBCM (presumível).
Avaliação clínica da absorção.
Com base no exposto, os sinais clínicos de deficiência sugerem má absorção baseada em FI até prova em contrário. No entanto, as decisões de manejo devem ser provisórias até que o distúrbio (que muitas vezes não é PA) e seu prognóstico sejam identificados ( Tabela 3 ). Por quase 50 anos, a busca diagnóstica começou com o teste de Schilling, que não apenas identificava a absorção anormal relacionada ao IF, mas também distinguia entre defeitos gástricos e intestinais. As próprias doenças subjacentes (por exemplo, PA) são frequentemente assintomáticas e não poderiam ser detectadas de outra forma. 1 Um resultado anormal do teste de Schilling também ajuda a selecionar o teste final ideal (por exemplo, biópsia intestinal).
Importantes questões diagnósticas, terapêuticas e prognósticas que dependem da determinação do estado de absorção e da identificação do distúrbio específico responsável pela deficiência de cobalamina
| 1. É provável que a deficiência recaia? A reposição de cobalamina deve ser vitalícia, de longo prazo ou de curto prazo? * |
| 2. Se a deficiência for apenas subclínica quando diagnosticada pela primeira vez, é provável que a deficiência permaneça clinicamente silenciosa ou progrida para uma deficiência mais grave? † |
| 3. A reposição de cobalamina deve ser feita com injeção periódica ou grandes doses orais diárias ou pequenas doses orais são suficientes? |
| 4. Todas as fontes de cobalamina oral, ou apenas a cobalamina ligada aos alimentos, são mal absorvidas? Os suplementos devem ser tomados com o estômago vazio? ‡ |
| 5. É provável que deficiências adicionais de nutrientes coexistam e elas devem ser procuradas? § |
| 6. O distúrbio subjacente requer tratamento direto? Pode ser revertido? |
| 7. Quais complicações não relacionadas à cobalamina da doença subjacente requerem ação independente? Existem comorbidades ou riscos ligados à doença de base? |
| 8. Se a absorção de cobalamina for normal, a causa da deficiência de cobalamina é alimentar, relacionada ao óxido nitroso ou a um distúrbio genético do metabolismo ou transporte? O próprio diagnóstico de deficiência de cobalamina pode estar errado? |
Os dados são modificados e expandidos de Carmel. 37
PA é permanente e requer tratamento ao longo da vida. Algumas falhas na captação intestinal do FI podem ser tratáveis e até reversíveis. O curso do FBCM é longo, mas ocasionalmente flutua.
A deficiência leve ou subclínica não pode ser considerada inócua se a causa subjacente for PA precoce ou outra má absorção relacionada a FI. Em contraste, a deficiência mais clinicamente silenciosa é de origem não malabsortiva e improvável de progredir e, portanto, pode não precisar de tratamento.
Pacientes com FBCM podem precisar tomar suplementos de cobalamina com o estômago vazio para evitar sua ligação aos alimentos in vitro; Doses orais de 1.000 μg parecem necessárias em muitos casos de FBCM, mas não se sabe se a administração dessas doses cronicamente altas a outras pessoas que não precisam delas pode ter efeitos indesejáveis.
Por exemplo, uma má absorção mais ampla de nutrientes adicionais é provável se a causa for doença intestinal e é menos provável ou limitada ao ferro se a má absorção for de origem gástrica.
Os riscos de malignidade gástrica e disfunção tireoidiana em pacientes com PA requerem triagem ativa. Tais riscos não ocorrem com outros distúrbios.
Se o resultado do teste de Schilling fosse normal, distúrbios não malabsortivos poderiam ser considerados; assim como FBCM, que o teste de Schilling não pode reconhecer, mas serve para descartar má absorção relacionada a FI como um pré-requisito diagnóstico para FBCM. 27 , 33 Um teste de absorção modificado, no qual a dose teste de cobalamina é ligada ao alimento, foi criado especificamente para identificar a MFB. 33 No entanto, como a FBCM é relativamente pouco frequente associada à deficiência clínica, 27 , 32-36 o teste nunca se tornou clinicamente disponível, 37 embora a FBCM seja o distúrbio mais comum da absorção de cobalamina e esteja associada a 30% a 50% dos casos de subclínica deficiência. 27
Apesar da dificuldade de manuseio e dos resultados ocasionalmente não interpretáveis, o teste padrão de Schilling serviu bem aos médicos. Além de seus benefícios diagnósticos diretos, um resultado anormal reforçou o diagnóstico de deficiência de cobalamina, enquanto um resultado normal levou à reavaliação do próprio diagnóstico de deficiência. Dito isto, eu geralmente testei o anticorpo IF ao documentar a deficiência de cobalamina. IF anticorpo tem especificidade suficiente para PA (> 95%, desde que o sangue não seja coletado dentro de alguns dias após a injeção) que o teste de Schilling pode ser omitido algumas vezes.
No entanto, a sensibilidade do anticorpo IF é baixa (50%-70%), tornando o teste de Schilling necessário quando o anticorpo está ausente. Anormalidades séricas de gastrina e pepsinogênio I às vezes podem ajudar por causa de suas altas sensibilidades para PA (90%-92%), mas carecem de especificidade. 38 Características de desempenho ainda piores tornam o anticorpo de células parietais pouco útil para o diagnóstico de PA. Com a perda do teste de Schilling, agora combino o teste de anticorpo IF específico, mas insensível, com o nível sérico de gastrina ou pepsinogênio sensível, mas inespecífico, em cada paciente com deficiência de cobalamina. Nenhum desses testes, nem quaisquer outros exames de sangue, ajudam a diagnosticar má absorção intestinal, FBCM ou causas não malabsortivas. Com a perda do teste de Schilling, cada distúrbio deve ser perseguido individualmente. A confusão atual é um grande revés para o manejo racional, especialmente com o ônus adicional da deficiência subclínica. 37
Prevenção da recaída da deficiência de cobalamina: terapia de manutenção
Regimes de manutenção.
Embora eu prefira a injeção em pacientes com má absorção baseada em FI, a via e o horário são menos importantes do que o compromisso de monitorar de perto. Seja administrado por via parenteral ou oral, são necessárias doses de 1.000 μg para acomodar grandes variações na difusão e retenção entre os pacientes. 15 , 16 As variações não podem ser previstas, mas tendem a permanecer consistentes. Alguns pacientes descrevem sentir-se cansados antes do fim do mês; sua atribuição à “limpeza rápida” da cobalamina 16 requer um estudo mais aprofundado. Os intervalos de injeção podem ser titulados ou as doses orais podem ser usadas como uma ponte. Eu costumo administrar 8 a 10 injeções nos primeiros 2 a 3 meses antes de considerar injeções mensais. Isso aumenta a repleção e ajuda a retardar a recaída caso o paciente interrompa o tratamento, como muitos fazem. 6 As injeções de hidroxocobalamina podem ser espaçadas com o dobro do intervalo para cianocobalamina. 1 , 15
Extensas observações de longo prazo por Berlin et al 16 documentaram uma difusão inespecífica e não relacionada ao FI de 1,2% (média, com ampla variação) de qualquer dose oral. Assim, as doses orais liberam muito menos cobalamina por dose uma vez que a capacidade de FI (1-2 μg) é excedida em pessoas normais ou está ausente na PA ( Tabela 1 ). Devido às grandes variações individuais, 1.000 μg devem ser administrados diariamente se houver má absorção. A cobalamina oral também é menos eficazmente absorvida após uma refeição do que quando em jejum (1,8-7,5 vs 2,8-13,4 μg de uma dose de 500 μg). 16 Pequenas doses (5-10 μg) são consideradas eficazes em pacientes com deficiência de cobalamina com resultados normais no teste de Schilling. A capacidade de resposta tornou-se mais turva depois que respostas atenuadas a doses orais inferiores a 50 μg foram observadas em alguns pacientes com FBCM. 39 Estudos posteriores relataram respostas metabólicas atenuadas em muitos idosos com deficiência subclínica até que as doses atingissem 500 μg ou mais 40-42 ; o estado de absorção desses indivíduos não foi determinado, no entanto, e as pílulas foram tomadas com as refeições em pelo menos um estudo. 43
Manutenção parenteral versus oral em pacientes com má absorção.
O interesse pela terapia oral, comprovadamente eficaz na PA nas décadas de 1950 e 1960, 1 , 16 ressuscitou, e as pílulas de 1.000 μg agora estão facilmente disponíveis e baratas. Apesar das vantagens de facilidade, custo e conforto, os médicos que consideram a terapia oral devem reconhecer suas limitações, incluindo possíveis desvantagens de dosar com as refeições. 16 Os médicos também devem assumir a responsabilidade pelo monitoramento adequado. É improvável que a motivação e a adesão dos sujeitos da pesquisa sejam correspondidas na vida diária normal. Além disso, a recaída ocorre após a interrupção da terapia meses mais cedo após os regimes orais do que os parenterais. 7 , 16 Finalmente, mesmo os proponentes relatam que muitos pacientes preferem injeções mensais a pílulas diárias ou são neutros. 16,44
Muitos pacientes (ou seus parentes de confiança) podem ser ensinados a se injetar, o que reduz o custo quase ao da terapia oral. Com uma agulha de calibre 23 ou mais fina e evitando a injeção profunda, poucos pacientes se queixam de dor. Eu ofereço, mas não encorajo a opção de terapia oral de manutenção. As vias sublingual ou nasal não podem ser recomendadas por serem caras e inadequadamente estudadas.
Monitoramento e recaída.
Alguns pacientes descontinuam a cobalamina assim que se sentem melhor, 6 geralmente porque não entendem a natureza de sua doença, mas às vezes é o médico que não consegue pensar além da primeira injeção. A recidiva em pacientes com má absorção relacionada a FI ocorre dentro de 1 a 2 anos. 7 , 16 Tanto o MMA quanto a homocisteína são uma ferramenta de monitoramento melhor do que a cobalamina sérica e fornecem alerta precoce de recaída se medidos anualmente.
Gerenciando o processo da doença subjacente
PA tem problemas não relacionados à cobalamina. O mais grave é um maior risco de câncer gástrico e carcinóides. 45 Uma vez confirmado o diagnóstico de PA, encorajo a endoscopia para detectar lesões precoces e tratáveis. Se os resultados forem negativos, a reendoscopia de rotina não parece valer a pena, 45 embora possa ser oferecida a pacientes jovens. Cada paciente com PA também precisa de triagem periódica para doenças da tireoide e deficiência de ferro por causa de suas altas frequências. 23 , 46 A deficiência de ferro geralmente resulta da gastrite atrófica, mas outras explicações são frequentemente encontradas.
O manejo das doenças ileais é ditado pela entidade específica, que geralmente é tratável. O supercrescimento bacteriano do intestino responde aos antibióticos, mas pode recorrer se o distúrbio anatômico ou de motilidade subjacente for irreversível. A insuficiência pancreática pode causar um resultado anormal do teste de Schilling, mas é superestimada como causa da deficiência de cobalamina. 47 A raridade da deficiência de cobalamina na insuficiência pancreática e algumas outras causas conhecidas de má absorção de cobalamina, como drogas, provavelmente é explicada pela necessidade de má absorção ininterrupta por anos.
A gastrectomia parcial às vezes está associada à perda de FI e deficiência clínica 1 , 32 mas produz FBCM com mais frequência. 33 A cirurgia bariátrica causa CFM, assim como a gastrite atrófica com FI preservado 27 , 28 , 33 , 39 , 48 ; a deficiência de cobalamina resultante costuma ser subclínica, mas a profilaxia pode ser necessária. 39 , 48 Ocasionalmente, a FBCM pode ser revertida com antibióticos, o que parece acontecer com a gastrite associada ao Helicobacter pylori . 28 A associação de H pyloricom FBCM é inexplicável, e muitas pessoas infectadas têm absorção normal. 49 Relatos de correção da deficiência de cobalamina em pacientes infectados por H pylori que receberam antibióticos precisam de melhor comprovação, 50 assim como a atribuição de FBCM à contaminação bacteriana do intestino delgado superior. 29
Educação do paciente
Um legado do uso indevido de cobalamina como tônico para fadiga e outros sintomas inespecíficos 51 tem havido uma percepção errônea da natureza médica grave da deficiência clínica. A educação ajuda a evitar que os pacientes abandonem o tratamento após alcançar a melhora sintomática. As implicações prognósticas e de acompanhamento devem ser explicadas de forma clara, discutindo a terapia vitalícia com os pacientes que dela necessitam, a duração da terapia com os de causas reversíveis e a necessidade de acompanhamento com aqueles cuja causa básica não foi identificada. É útil incluir membros da família na discussão e fornecer uma descrição por escrito dos fatos relevantes. Também não custa nada contar aos pacientes a história sombria da PA antes de Minot e Murphy. É necessário um esforço extra para os pacientes que escolhem a terapia oral, que podem confundir sua terapia com a autossuplementação opcional.
Mudanças nos conceitos, ferramentas e práticas
Conforme observado na Introdução, vários desenvolvimentos complicaram o manejo clínico da deficiência de cobalamina. Uma delas foi a medicalização precoce de deficiência bioquímica leve, seguida de afrouxamento de seus critérios diagnósticos. 43 , 52 Um segundo foi o quase desmantelamento da capacidade de determinar quem tem má absorção de cobalamina e quem não tem. 37 O potencial aumentou para atribuir erroneamente achados clínicos não relacionados à cobalamina a anormalidades bioquímicas clinicamente irrelevantes.
Expansão e redefinição da deficiência de cobalamina
O surgimento de deficiência subclínica de cobalamina.
Há muito se sabia que alguns pacientes com baixos níveis de cobalamina (< 200 ng/L) não apresentavam evidências clínicas de deficiência. Os testes de Schilling geralmente diferenciavam aqueles com má absorção, que recebiam o diagnóstico de PA muito precoce, daqueles com absorção normal, que eram considerados como tendo níveis de cobalamina falsamente baixos. Em 1985, usamos o teste de supressão de desoxiuridina para provar a deficiência metabólica em pacientes com níveis de cobalamina aparentemente falsamente baixos 36 , 53 e deficiência de cobalamina subclínica definida. 54 A maioria dos pacientes era clinicamente normal, embora alguns tivessem alterações eletrofisiológicas e neurológicas sutis, assintomáticas e ainda inexplicáveis. 36 , 55 , 56 Estas últimas, assim como as anormalidades metabólicas, foram revertidas com a terapia com cobalamina. Muitas pesquisas, usando ensaios de homocisteína e MMA, logo provaram que a deficiência subclínica supera em muito a deficiência clínica: 10% a 25% dos idosos apresentavam alterações bioquímicas leves sem sintomas, macrocitose, hipersegmentação de neutrófilos ou anormalidade no teste de Schilling, 9-11 , 54 , 57-59 enquanto apenas 1,9% tinham AF. 60
Consequências problemáticas.
A deficiência subclínica ainda não é completamente compreendida. Muitas vezes não é diferenciado da deficiência clínica ou é considerado seu pródromo, apesar de raramente apresentar má absorção relacionada ao FI, a base comprovada para 94% da deficiência clínica. As causas da deficiência subclínica permanecem amplamente desconhecidas: a dieta geralmente é adequada, 57-59 e a FBCM foi encontrada em apenas 30% a 50% dos casos. 9 , 11 , 27 , 36 , 59 Nem seu prognóstico nem os benefícios para a saúde da terapia com cobalamina além da normalização bioquímica foram submetidos a estudo prospectivo controlado. 43 No entanto, o curso da deficiência subclínica geralmente parece estacionário. 61-63 As próprias anormalidades bioquímicas freqüentemente flutuam 64 , 65 ; níveis de MMA levemente a moderadamente elevados melhoraram espontaneamente em 44% dos 432 casos retestados 1 a 4 anos depois, e apenas 16% pioraram. 64 Apesar dessas observações, o impulso para a intervenção médica é tal que os ensaios controlados de cobalamina em deficiência subclínica foram chamados de antiéticos por alguns investigadores. 42
Brincando com a “normalidade”.
Esforços extenuantes têm sido feitos para identificar os primeiros estigmas bioquímicos possíveis de deficiência. Os investigadores que patentearam a aplicação diagnóstica de metabólitos para a deficiência de cobalamina deram um passo adiante. Observando níveis de cobalamina acima de 200 ng/L em 2,9% a 5,2% dos pacientes com sinais clínicos de deficiência 66 (na realidade, uma excelente sensibilidade de 95%-97% para o ponto de corte tradicional de 200 ng/L), eles elevaram o ponto de corte para 350 ng/L. 10 Essa redefinição transformou uma taxa de 5,3% de suspeita de deficiência em seus voluntários idosos para surpreendentes 40,5%. 10 Apenas aproximadamente 22% dos novos suspeitos realmente preenchiam os critérios de MMA para deficiência, menos de 2% apresentavam macrocitose e nenhum apresentava evidência de AP. 10
Apesar da premissa duvidosa, da grande perda de especificidade e da grande carga de trabalho clínica geralmente não compensadora que isso pressagiava ( Tabela 4 ), muitos laboratórios adotaram o critério revisado. As potenciais consequências clínicas merecem ilustração. O teste de cobalamina geralmente é feito para descartar a deficiência de cobalamina como causa de sintomas clínicos e achados que a imitam. Se 5,3% a 24,8% da população idosa têm níveis de cobalamina inferiores a 200 ng/L ( Tabela 4 ), o mesmo pode ocorrer em 5,3% a 24,8% dos pacientes idosos com neuropatia ou macrocitose induzida por álcool, o que pode ser erroneamente atribuído a esses níveis baixos de cobalamina. níveis. Com as redefinições mostradas na Tabela 4, o risco de erro de diagnóstico salta de 40,5% para 71,7%. No final, os médicos devem manter uma perspectiva cautelosa sobre anormalidades bioquímicas isoladas em todos os contextos. Não existe um teste “padrão-ouro” e nem a homocisteína nem a elevação de MMA são prova conclusiva de deficiência de cobalamina. 13 , 54 , 64
O efeito dos critérios de nível de cobalamina sérica expandida na frequência de “suspeita de baixa cobalamina sérica” na população idosa
| País de estudo (ano) | Nº de assuntos | Frequência (%) de cobalamina “suspeita” em idosos | |
|---|---|---|---|
| Ponto de corte padrão (∼ 200 ng/L) * | Ponto de corte revisado (∼ 350 ng/L) † | ||
| Estados Unidos (1994) 10 | 548 | 5.3 | 40.5 |
| Holanda (1998) 59 | 105 | 24.8 | 60.1 |
| Estados Unidos (1999) 11 | 591 | 11.8 | 50.4 |
| Inglaterra (2007) 72 | 2,403 | 8.6 | 71.7 |
Os dados são de pesquisas baseadas na comunidade de populações idosas clinicamente não selecionadas com dados avaliáveis.
Os pontos de corte padrão que definem baixos níveis séricos de cobalamina nos 4 estudos foram 200, 203, 190 e 203 ng/L, respectivamente.
Os pontos de corte de cobalamina sérica expandidos recomendados pelos autores do estudo ou aplicados aqui apenas para fins de comparação foram 350, 352, 350 e 405 ng/L, respectivamente.
O desaparecimento do teste de absorção de cobalamina
O valor do teste de absorção ( Tabela 3 ) tem sido questionado algumas vezes com base na percepção errônea de que a AF sempre é responsável pela deficiência de cobalamina (embora a AF explique apenas 76% dos pacientes com deficiência clínica e doenças intestinais frequentemente tratáveis representem 14% 32 ) ; que saber a causa não altera a terapêutica ( Tabela 3 ao contrário); ou que o teste de anticorpo IF é um substituto adequado (consulte “Avaliação clínica da absorção” para a inadequação dos testes substitutos). O uso do teste de Schilling começou a diminuir na década de 1990, talvez influenciado por tais pontos de vista, mas também pela diminuição do envolvimento de especialistas, reembolso inadequado para o teste pelas seguradoras e preocupações de produção, incluindo questões de segurança do FI. 37 O teste desapareceu em 2003, deixando uma capacidade severamente limitada para diagnosticar a má absorção de cobalamina. É necessária a ressurreição do teste de Schilling com IF recombinante ou a criação de um teste direto igualmente validado. 37
Modificações de manejo na prática clínica atual
Manejo da deficiência subclínica
Até que ensaios controlados por placebo bem planejados sejam realizados usando desfechos relacionados à saúde e bioquímicos em pessoas com deficiência subclínica, diretrizes e algoritmos para deficiência subclínica (ou seja, níveis mais baixos de cobalamina) podem ser apenas tentativas. Esta seção, com a Tabela 5 , oferece sugestões para uma abordagem da deficiência subclínica pelos médicos.
Sugestões para abordagem clínica de pacientes assintomáticos, hematologicamente normais, com suspeita de deficiência subclínica de cobalamina
| Notas | Comentários |
|---|---|
| Diagnóstico | |
| Uma baixa cobalamina sérica (< 200 ou 250 ng/L) não é automaticamente diagnóstica para deficiência de cobalamina em pacientes assintomáticos e hematologicamente normais. | 22% a 30% desses níveis de cobalamina são falsamente baixos. |
| Um nível de cobalamina de 200 a 350 ng/L não reflete a deficiência de cobalamina em 65% a 78% desses casos. | |
| Pelo menos duas anormalidades bioquímicas não relacionadas devem ser procuradas para diagnosticar a deficiência (p. | Os resultados de todos os testes não são confiáveis em face da insuficiência renal. Os valores de cobalamina e holotranscobalamina II podem estar muito próximos para fornecer confirmação independente um do outro. |
| Níveis de metabólitos muito elevados (por exemplo, MMA >1.000 nmol/L) requerem muita atenção. | Níveis de metabólitos levemente anormais costumam ser evanescentes. |
| Sempre teste o anticorpo do fator intrínseco (apesar de sua baixa sensibilidade) em um paciente com suspeita de deficiência de cobalamina. | Embora a PA seja rara na deficiência subclínica, seu diagnóstico implica doença clínica e transforma o manejo. |
| Terapêutico | |
| Um teste de cobalamina monitorado é garantido para o paciente com achados clínicos suficientemente suspeitos. | Um teste de cobalamina não é necessário para uma anormalidade metabólica marginal e isolada, a menos que existam razões convincentes. |
| O teste de cobalamina deve ser parenteral. Se administrado por via oral, doses de 1.000 µg devem ser administradas diariamente por 4 semanas. | Injeção ou altas doses orais são preferidas porque a absorção muitas vezes não pode ser determinada. |
| Em um estudo, a reavaliação clínica e laboratorial deve ser feita 4 a 8 semanas após a injeção. | Teste novamente achados clínicos suspeitos, bem como anormalidades metabólicas. |
| A duração da terapia depende do distúrbio subjacente. | |
| O acompanhamento a cada 1 a 3 anos é garantido em todos os pacientes com causa desconhecida ou curso incerto. | O acompanhamento deve incluir reavaliação clínica e dosagem de cobalamina e MMA. |
“Regras” sugeridas.
(1) O conhecimento atual não justifica pesquisas de casos por médicos para baixos níveis de cobalamina sem indicações clínicas específicas. No entanto, qualquer anormalidade descoberta em um encontro médico deve ser perseguida para resolução clinicamente satisfatória. (2) Níveis de cobalamina baixos e normais (250-350 ng/L) não precisam ser buscados sem evidência clínica de deficiência. O corolário, no entanto, é que uma suspeita clinicamente justificada de deficiência deve ser perseguida, qualquer que seja o nível de cobalamina. (3) O foco deve sempre permanecer fixo no motivo pelo qual o nível de cobalamina do paciente foi medido em primeiro lugar. Às vezes, justifica-se um ensaio terapêutico com desfechos apropriados. (4) A presença de má absorção tem grande relevância clínica e prognóstica. Acredito que pode prever quem requer intervenção melhor do que as alterações bioquímicas.
Uma abordagem clínica para a deficiência subclínica.
A primeira questão clínica é se o paciente é realmente deficiente em cobalamina. A possibilidade de que uma deficiência aparentemente subclínica seja sutilmente clínica sempre precisa ser considerada (por exemplo, o MCV normal ainda é maior do que antes? A hipersegmentação existe?). A deficiência clínica geralmente apresenta MMA sérico acima de 1.000 nmol/L e homocisteína acima de 25 μM. 14 , 32 , 66 Ao mesmo tempo, como os pacientes com deficiência subclínica têm maior probabilidade do que os pacientes com deficiência clínica de ter apenas uma anormalidade metabólica, 10 , 11 , 14 e de ser mais leve 10 , 11 e flutuante, 64 , 65 reensaio de níveis marginalmente anormais é aconselhável antes de prosseguir. As anormalidades também podem não estar relacionadas à cobalamina (por exemplo, insuficiência renal). Os resultados metabólicos normais em um paciente não tratado sem anormalidades clínicas ou de absorção sugerem um nível de cobalamina falsamente baixo. A deficiência de transcobalamina I (haptocorrina), que pode explicar 15% desses níveis de cobalamina, deve ser considerada nesses casos. 67
A segunda questão clínica é se existe doença disabsortiva. Todos os encontros iniciados por médicos exigem essa busca. Por mais insensível que seja, o anticorpo IF é o único teste confiável disponível para PA e deve ser obtido no início, com ou sem pepsinogênio I sérico ou gastrina. Se não revelador, abordagens mais invasivas (por exemplo, gastroscopia, análise gástrica, teste do intestino delgado) podem ser ponderadas. Se o paciente foi submetido a cirurgia gástrica, a FBCM é provável. 27 , 33 , 39 O teste direto para FBCM não está disponível e os marcadores substitutos não são confiáveis 27 , 49 ; as sensibilidades diagnósticas de gastrina e pepsinogênio para FBCM são muito mais baixas do que para PA (30%-32% vs 90%-92%).
A terceira questão clínica é se a terapia com cobalamina é indicada. Encontrar má absorção relacionada a FI, que sugere um risco de progressão, ou sinais sugerindo deficiência leve, mas clínica, justifica o tratamento como deficiência clínica. Pacientes com suspeita de FBCM requerem doses orais de 1000 μg diariamente, de preferência com o estômago vazio. 39-42 No entanto, um paciente assintomático e não malabsorvente com uma anormalidade bioquímica leve e isolada pode ser adiado com segurança para reavaliação de cobalamina ou MMA um ano depois.
Os pacientes cujo estado é inconclusivo justificam um teste terapêutico monitorado como o teste final. Duas injeções de cobalamina podem ser seguidas 4 a 8 semanas depois por um hemograma analisado para melhora sutil do MCV, reavaliação do metabólito relevante e reavaliação de tudo o que motivou o teste de cobalamina. O tratamento de manutenção é continuado se ocorrer resposta, mas, a menos que as causas subjacentes sejam identificadas, a duração e o prognóstico necessários não são claros.
Profilaxia com cobalamina na prática clínica
O valor da suplementação geral e a conveniência e viabilidade da fortificação dietética com cobalamina não foram comprovados. 25 No entanto, algumas situações exigem suplementação direcionada.
Vegetarianos.
A suplementação preventiva é justificada em vegetarianos estritos, 31 incluindo imigrantes do subcontinente asiático, tenham ou não liberalizado suas dietas. 30 Se pequenas doses orais (por exemplo, 2-6 μg) forem ineficazes, a absorção deve ser avaliada. Os médicos devem estar cientes de que, surpreendentemente, muitos vegetarianos recusam a suplementação. 30 Gestantes vegetarianas que planejam amamentar exclusivamente precisam de suplementação; seus bebês correm um risco muito maior de deficiência grave do que as mães. 68
Pacientes com cirurgia gástrica.
Idosos.
Sem estudos muito bem desenhados, a suplementação rotineira de cobalamina para idosos tem valor desconhecido, mesmo na era da fortificação com ácido fólico. 25 Suplementos desnecessários de folato devem ser desencorajados. O status da cobalamina deve ser avaliado proativamente em situações especiais.
Exposição ao óxido nitroso (N 2 O).
N 2 O inativa a cobalamina. Quando existe deficiência clínica de cobalamina não reconhecida e não tratada (por exemplo, PA) no pré-operatório, a soma pode produzir rápida deterioração neuropsiquiátrica, especialmente após exposição prolongada. 69 O teste rotineiro de cobalamina e MCV é aconselhável antes de procedimentos cirúrgicos ou odontológicos que envolvam exposição ao N 2 O, especialmente em idosos. Pacientes com resultados anormais devem ser avaliados integralmente e, se necessário, tratados integralmente. Pacientes com condições que predispõem à deficiência, como cirurgia gástrica prévia, devem ser tratados por injeção antes da cirurgia e por qualquer via posteriormente.
Reconhecimento
Alguns dos trabalhos nos quais este artigo se baseia foram financiados em parte pelos Institutos Nacionais de Saúde (concessão DK32640).
Instituto Nacional de Saúde
Autoria
Contribuição: RC foi o único autor deste artigo.
Divulgação de conflito de interesses: O autor declara não haver interesses financeiros concorrentes.
Correspondência: Ralph Carmel, New York Methodist Hospital, 506 Sixth Street, Brooklyn, NY 11215; e-mail: rac9001@nyp.org .
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